Začasni odvzem dovoljenja za promet z zdravili s paracetamolom v farmacevtskih oblikah s prirejenim/podaljšanim sproščanjem

Skupina za usklajevanje CMDh pri Evropski agenciji za zdravila (EMA) je potrdila priporočilo EMA o začasnem odvzemu dovoljenja za promet z zdravili s paracetamolom v farmacevtskih oblikah s prirejenim/podaljšanim sproščanjem (izdelane so tako, da sproščajo paracetamol počasi in v daljšem časovnem obdobju kot običajne oblike s takojšnjim sproščanjem). Priporočilo so pripravili strokovnjaki EMA za varnost zdravil, Odbor za oceno tveganja na področju farmakovigilance (PRAC).

Skupina CMDh se je strinjala z mnenjem odbora PRAC, da prednosti oblike, ki omogoča podaljšano delovanje zdravila, ne odtehtajo tveganj v primeru prevelikega odmerjanja glede na to, da običajni postopki zdravljenja prevelikega odmerjanja, razviti za oblike s takojšnjim sproščanjem, za oblike s podaljšanim sproščanjem niso primerni. V mnogih primerih se lahko zgodi da ni podatka, ali preveliko odmerjanje paracetamola vključuje zdravila s takojšnjim ali s prirejenim/podaljšanim sproščanjem, kar otežuje odločitev o primernem zdravljenju.

CMDh je upoštevala zaključke odbora PRAC, da ni možno sprejeti ustreznih ukrepov za zadostno zmanjšanje tveganja za bolnike. Poleg tega se ni izkazalo, da bi bilo možno sprejeti izvedljiv in standardiziran način obvladovanja prevelikega odmerjanja paracetamola na ravni EU, prilagojen za obravnavo primerov, ki vključujejo zdravila s takojšnjim in zdravila s prirejenim/podaljšanim sproščanjem. Zato je skupina CMDh priporočila PRAC, da se dovoljenje za promet z zdravili, ki vsebujejo paracetamol, sam ali v kombinaciji s tramadolom, in so v farmacevtskih oblikah s prirejenim/podaljšanim sproščanjem, začasno odvzame.

Ker je bilo mnenje skupine CMDh sprejeto z večino glasov bo posredovano Evropski komisiji za sprejem končne odločitve, ki bo obvezujoča za vse države članice EU.

Za preklic začasnega odvzema dovoljenja za promet z zdravilom, morajo imetniki dovoljenj za promet s temi zdravili predložiti zadostne dokaze o možnih ustreznih ukrepih na ravni EU za preprečevanje prevelikega odmerjanja in s tem zadostno zmanjšanje tveganj.

Na zdravila s paracetamolom, ki so v oblikah s takojšnjim sproščanjem ta pregled ne vpliva in ostajajo na trgu kot do sedaj.

Na slovenskem trgu je zadevno zdravilo Doreta SR 75 mg/650 mg tablete s podaljšanim sproščanjem. Do izdaje končne odločitve Evropske komisije, zdravilo ostaja na trgu in se lahko predpisuje. Zdravilo Doreta, ki je v oblikah s takojšnjim sproščanjem (to sta Doreta filmsko obložene tablete v jakostih 37,5 mg/325 mg in 75 mg/650 mg), ni bilo vključeno v ta pregled in ne bo predmet začasnega odvzema dovoljenja za promet.

Informacija za bolnike

• zdravil s paracetamolom, ki so izdelana tako, da se paracetamol sprošča skozi daljše časovno obdobje (oblike s t. i. prirejenim/podaljšanim sproščanjem) ne bo več na trgu;
• teh zdravil ne bo več na trgu zaradi težav z zdravljenjem v primeru prevelikega odmerjanja;
• nekatera od teh zdravil vsebujejo še tramadol in tudi teh zdravil ne bo več na trgu;
• če jemljete zdravilo s prirejenim/podaljšanim sproščanjem nadaljujte z jemanjem, vendar pa se posvetujte z zdravnikom glede nadometila za to zdravilo, če potrebujete nadaljnje zdravljenje;
• zdravil s paracetamolom, ki so v oblikah s takojšnjim sproščanjem (»običajna zdravila«) ta ukrep ne zadeva in ostajajo še naprej na trgu;
• paracetamol je varno in učinkovito zdravilo za zdravljenje zvišane telesne temperature (vročine) in bolečine, če ga jemljete pravilno in v priporočenih odmerkih;
• pri zdravljenju s paracetamolom upoštevajte navodila za uporabo, še posebej bodite pozorni na navodilo koliko zdravila lahko jemljete;
• čim prej poiščite zdravniško pomoč, če ste vzeli, ali menite, da ste vzeli več kateregakoli zdravila s paracetamolom, kot je priporočeno.

Informacija za zdravstvene delavce

• zdravil, ki vsebujejo paracetamol, sam ali v kombinaciji s tramadolom, in so v farmacevtskih oblikah s prirejenim/podaljšanim sproščanjem, ne bo več na trgu EU, zaradi nepredvidljive farmakokinetike in kompleksnega obvladovanja v primeru prevelikega odmerjanja;
• standardni postopki za zdravljenje prevelikega odmerjanja paracetamola so razviti za oblike s takojšnjim sproščanjem in morda ne bodo učinkoviti pri oblikah s prirejenim/podaljšanim sproščanjem;
• pri pravilni uporabi paracetamola v oblikah s prirejenim/podaljšanim sproščanjem ni zapletov, zato lahko bolnik varno nadaljuje predpisano zdravljenje (za odobrene indikacije in v skladu s priporočenim odmerjanjem), če še ima zdravilo. Zdravnik naj se, če bo treba, z bolnikom pogovori o ustrezni zamenjavi, ko bo bolnik porabil zalogo zdravila;
• dokler bodo zdravila s prirejenim/podaljšanim sproščanjem še na trgu, je treba ustrezno prilagoditi standardne postopke za zdravljenje prevelikega odmerjanja paracetamola. Čeprav bo treba to določiti na lokalni ravni ob posvetovanju z lokalnimi centri za zastrupitve, so lahko koristne naslednje splošne smernice, razen, če so lokalne smernice že prilagojene ali že priporočajo bolj konzervativen pristop:
  • če je znano ali sumite, da je bil odmerek ≥10 g paracetamola (ali ≥150 mg/kg telesne mase pri otrocih), ali če odmerek ni znan, je treba zdravljenje z antidotom (N-acetilcisteinom, NAC) začeti takoj, ne glede na začetno raven paracetamola v serumu, saj se lahko raven paracetamola v serumu po akutnem prevelikem odmerku z zdravilom s prirejenim/podaljšanim sproščanjem povečuje do 24 ur po zaužitju;
  • če je bil odmerek paracetamola <10 g in je čas odmerka znan, je treba vzeti več vzorcev seruma ob ustreznih intervalih (npr. 4, 6 in 8 ur po odmerku). Če se koncentracija paracetamola ne zmanjšuje ustrezno je treba odvzeti še dodatne vzorce. Če serumske vrednosti paracetamola v katerekoli času presegajo nomogram zdravljenja, je treba pričeti zdravljenje z antidotom (NAC);
  • če čas odmerka ni znan ali v 8 urah po prevelikem odmerku ni možno določiti serumske vrednosti paracetamola, je priporočljivo, da se zdravljenje z antidotom (NAC) začne, ne da bi čakali na določitev serumske vrednosti;
  • če je bilo uvedeno zdravljenje z NAC, ga je treba podaljšati preko 21-urnega NAC protokola, če raven paracetamola ostaja nad mejo zaznavnosti (ali večja od 10 mg/l) ali če vrednost ALT raste (je večja kot 100 enot/l), in naj se nadaljuje dokler raven paracetamola ni pod mejo zaznavnosti (ali 10 mg/l) ali vrednost ALT pade pod 100 enot/l;
  • antidot se odmerja v skladu s priporočili lokalnega centra za zastrupitve.

Priporočila EMA temeljijo na pregledu razpoložljivih podatkov, vključno z retrospektivno farmakokinetično in klinično analizo 53 primerov akutnega prevelikega odmerjanja s paracetamolom s prirejenim/podaljšanim sproščanjem, ki jo je opravil Swedish Poison Information Centre¹, ki je ugotovil, da standardni protokol zdravljenja, ki uporablja le Rumack-Matthew nomogram (ali njegove različice), ki temelji na običajnih oblikah (formulacijah) paracetamola, lahko ni učinkovit pri prevelikem odmerjanju paracetamola v oblikah s prirejenim/podaljšanim sproščanjem. Najvišja koncentracija se lahko pojavi kasneje, visoke koncentracije, zlasti po velikih odmerkih, pa lahko vztrajajo več dni. Običajni protokoli vzorčenja in zdravljenja, ki se uporabljajo pri zdravljenju prevelikega odmerjanja z zdravili s takojšnjim sproščanjem, zato niso zadostni. Morda bo treba povečati odmerek NAC in optimalno odmerjanje ni določeno. Te rezultate potrjujejo podobni primeri iz Avstralije^2,3. 

Zdravstveni delavci, ki zdravijo preveliko odmerjanje paracetamola, bodo z neposrednim obvestilom prejeli dodatne informacije in priporočila za primere prevelikega odmerjanja paracetamola s prirejenim/podaljšanim sproščanjem ali suma nanj.

Viri

1. Salmonson H, Sjöberg G, Brogren J The standard treatment protocol for paracetamol poisoning may be inadequate following overdose with modified release formulation: a pharmacokinetic and clinical analysis of 53 cases. Clin Toxicol (Phila) 2017 Jun 23:1-6. doi: 10.1080/15563650.2017.1339887
2. Graudins A, Chiew A, Chan B. Overdose with modified-release paracetamol results in delayed and prolonged absorption of paracetamol. Intern Med J 2010; 40(1):72-6.
3. Graudins A. Overdose with modified-release paracetamol (Panadol Osteo®) presenting to a metropolitan emergency medicine network: a case series. Emerg Med Australas 2014; 26(4): 398-402.

Več o zdravilu

Paracetamol se uporablja že veliko let za zdravljenje bolečine ter zvišane telesne temperature (vročine) pri odraslih in otrocih. Zdravila v oblikah s takojšnjim sproščanjem imajo dovoljenje za promet v vseh državah EU in v ta postopek niso bila vključena.

V pregled so bila vključena zdravila v farmacevtskih oblikah za peroralno uporabo, ki imajo podaljšano delovanje. Na voljo so pod različnimi imeni, vključno z Alvedon 665 mg, Panadol Artro, Panadol Extend, Panadol Retard 8 hours, Panodil 665 mg, Paratabs Retard and Pinex Retard (Belgija, Danska, Finska, Grčija, Islandija, Luksemburg, Nizozemska, Portugalska, Romunija in Švedska).

V pregled so bila vključena tudi zdravila s paracetamolom v kombinaciji s tramadolom (opioidno zdravilo za lajšanje bolečin) in so na trgu pod imeni Diliban Retard ali Doreta SR (Bolgarija, Republika Češka, Estonija, Madžarska, Islandija, Latvija, Litva, Poljska, Portugalska, Romunija, Slovaška, Slovenija (Doreta SR 75 mg/650 mg tablete s podaljšanim sproščanjem) in Španija).

Več o postopku

Postopek je sprožila švedska agencija za zdravila (MPA) po 31. členu Direktive 2001/83/ES. Pregled je izvedel Odbor za oceno tveganja na področju farmakovigilance (PRAC), ki je odgovoren za ocenjevanje varnostnih vprašanj pri zdravilih za uporabo v humani medicini, in je septembra 2017 sprejel priporočila. Zaradi zahteve imetnikov dovoljenj za promet je PRAC opravil ponovno oceno in na seji decembra 2017 potrdil priporočila sprejeta septembra. Mnenje odbora PRAC je bilo posredovano Skupini za usklajevanje CMDh pri EMA, ki je sprejela končno mnenje. CMDh predstavlja države članice EU vključno z Islandijo, Lihtenštajnom in Norveško in je odgovorna za zagotavljanje enotnih varnostnih standardov za zdravila, ki so dovoljenje za promet v EU pridobila po nacionalnih postopkih.

Ker je bilo mnenje skupine CMDh sprejeto z večino glasov bo le-to posredovano Evropski komisiji za sprejem končne odločitve, ki bo obvezujoča za vse države članice EU.

JAZMP bo javnost še naprej obveščala o postopku in statusu zadevnih zdravil, da se zagotovi njihova varna uporaba.

Številka dokumenta: 1382-33/2017