Kakšni postopki se uporabljajo za razvoj in odobritev cepiv proti COVID-19 ter kako se spremlja varnost po odobritvi?

Cepivo se odobri v okviru postopka pridobitve dovoljenja za promet

Podro─Źje zdravil je eno najbolj reguliranih podro─Źij nasploh in poenoteno znotraj Evropske unije. Sistem za regulativo zdravil v Evropski uniji namre─Ź temelji na usklajeni regulativni mre┼żi, v katero so vklju─Źeni nacionalni pristojni organi ─Źlanic EU za zdravila, ki sodelujejo z Evropsko agencijo za zdravila (EMA) in Evropsko komisijo. S tesnim sodelovanjem ta mre┼ża zagotavlja, da imajo dr┼żavljani po vsej Evropski uniji dostop do kakovostnih, varnih in u─Źinkovitih zdravil. Regulativni organi zastopajo javni interes in pravico posameznika do varnih zdravil.

Preden cepivo v EU dobi dovoljenje za promet, mora podjetje, ki je cepivo razvilo, izvesti zahtevna presku┼íanja cepiva, ki jih strokovno ovrednotijo regulativni organi. Trije stebri razvoja so kakovost cepiva, predklini─Źna presku┼íanja in klini─Źna presku┼íanja. ┼áele ko farmacevtsko podjetje doka┼że, da so vsa tri podro─Źja v zadostni meri podprta z rezultati in dokumentacijo, cepivo dobi zeleno lu─Ź za splo┼íno uporabo.

Kakovost cepiva

Na poti razvoja cepiva je potrebno najprej identificirati aktivni del cepiva (antigen) in dolo─Źiti vse komponente cepiva ter njihovo ─Źistoto, saj je to pomemben kriterij za oceno kakovosti cepiva. Ne─Źistote lahko izvirajo tudi iz samega postopka izdelave, zato mora biti ta natan─Źno dolo─Źen in nadzorovan z medprocesnimi kontrolami, katere je potrebno skrbno dolo─Źiti glede na postopke izdelave. Specifikacije za kontrolo kakovosti vmesnih in kon─Źnih izdelkov vklju─Źujejo vse parametre, ki so v fazi razvoja prepoznani kot kriti─Źni. Ustreznost analiznih postopkov za kontrolo parametrov kakovosti mora biti zagotovljena z validacijami v skladu z ICH in EU smernicami. Izvesti je treba stabilnostne ┼ítudije za dolo─Źitev primernih pogojev shranjevanja in roka uporabnosti. Proizvajalec mora razviti ustrezno in u─Źinkovito strategijo kontrole kakovosti cepiva, ki je v skladu z regulativnimi standardi in zagotavlja, da bo cepivo vsake posamezne serije ustrezne kakovosti.

Predklini─Źna presku┼íanja

Tako kot velja pri drugih zdravilih, se tudi cepiva najprejpresku┼ía v laboratorijih. V predklini─Źni fazi se ┼ítudije izvajajo na laboratorijskih modelih, z uporabo in vitro celi─Źnih modelov, in situ modelov in/ali ┼żivalskih modelov. Prou─Źuje se, kak┼íen tip imunskega odgovora spro┼żi cepivo in kak┼íen je varnostni profil pri uporabi na ┼żivalih. ┼átudije razvojne in reproduktivne toksi─Źnosti obi─Źajno niso potrebne, kadar se bo cepivo uporabljalo za imunizacijo otrok. Kadar pa so ciljna populacija za cepivo tudi nose─Źnice in ┼żenske v rodni dobi, se zahteva ┼ítudije razvojne in reproduktivne toksi─Źnosti, razen ─Źe lahko proizvajalec utemelji, da tak┼íne ┼ítudije niso potrebne.

Klini─Źna presku┼íanja

Ko je v zadostni meri dokazana varnost cepiva, se lahko za─Źne presku┼íati na ljudeh, tj. prostovoljcih, v ┼ítudijah, ki jih imenujemo klini─Źna presku┼íanja. Ta presku┼íanja nam pomagajo razumeti, kako cepivo deluje, ter ovrednotiti njegove koristi in ne┼żelene u─Źinke. Razvijalci zdravil, ki ┼żelijo izvajati klini─Źna presku┼íanja v EU, morajo vlo┼żiti vlogo za odobritev klini─Źnega presku┼íanja pri pristojnem nacionalnem organu dr┼żav, v katerih ┼żelijo izvajati presku┼íanja. EMA ima v sodelovanju z dr┼żavami ─Źlanicami EU klju─Źno vlogo pri zagotavljanju, da razvijalci zdravil upo┼ítevajo standarde EU in mednarodne standarde. Ne glede na to, ali ┼ítudije izvajajo v EU ali zunaj nje, morajo razvijalci, ki izvajajo ┼ítudije v podporo izdaji dovoljenja za promet z zdravilom v EU, upo┼ítevati stroga pravila. Ta pravila, imenovana dobra klini─Źna praksa, veljajo za na─Źin zasnove ┼ítudij, bele┼żenje rezultatov in poro─Źanje o teh rezultatih. Njihov namen je zagotavljanje, da so ┼ítudije znanstveno utemeljene in izvedene eti─Źno. Razvijalci zdravil izvedejo tri faze klini─Źnih presku┼íanj, pri ─Źemer je v vsako naslednjo fazo vklju─Źenih ve─Ź prostovoljcev.

Klini─Źno presku┼íanje I. fazeKlini─Źno presku┼íanje II. fazeKlini─Źno presku┼íanje III. faze
– 20 do 100 zdravih prostovoljcev
– Pri─Źakovan imunski odziv?
– Varno za prehod na obse┼żnej┼íe ┼ítudije?
– Kak┼íni odmerki?
– Ve─Ź 100 prostovoljcev
– Imunski odziv na ve─Źjem ┼ítevilu ljudi?
– Najbolj pogosti stranski u─Źinki?
– Kak┼íen je optimalen odmerek, ┼ítevilo odmerkov?
– Ve─Ź tiso─Ź prostovoljcev, multicentri─Źne ┼ítudije
– Kako cepivo varuje pred boleznijo v primerjavi s placebom?
– Manj pogosti stranski u─Źinki?

V klini─Źno presku┼íanje II. in III. faze so vklju─Źeni ljudje ki imajo zna─Źilnosti (kot sta starost in fizi─Źno zdravje), podobne zna─Źilnostim pri tistih, katerim je namenjeno novo cepivo. Sodelujejo tudi prostovoljci s kroni─Źnimi boleznimi (npr. sladkorna bolezen, kardiovaskularne bolezni), ki imajo ve─Źje tveganje za te┼żji potek bolezni. Merilo u─Źinkovitosti cepiva je lahko zmanj┼íanje ┼ítevila ljudi s simptomi, zmanj┼íanje ┼ítevila ljudi s te┼żkim potekom bolezni ali zmanj┼íanje ┼ítevila ljudi, ki imajo diagnosticirano infekcijo.

Ko je v razvoju cepivo proti bolezni, proti kateri ┼íe ni cepiva, se raziskovalci poslu┼żujejo randomiziranih dvojno slepih s placebom kontroliranih na─Źrtov (┬╗dizajnov┬ź) ┼ítudij. To pomeni, da so preiskovanci naklju─Źno razdeljeni na dve skupini, od katerih ena skupina prejema zdravilo, druga pa placebo (neaktivno snov, npr. fiziolo┼íko raztopino), niti preiskovanci niti zdravniki, ki bele┼żijo rezultate ┼ítudije, pa ne vedo, ali so prejeli zdravilo ali neaktivni placebo.

Za zagotavljanje verodostojnosti podatkov, ki jih predlagatelj predlo┼żi, morajo biti ti pridobljeni po na─Źelih dobrih praks, dobre proizvodne prakse (GMP), dobre laboratorijske prakse (GLP) in dobre klini─Źne prakse (GCP). Da so bili standardi dobrih praks zares upo┼ítevani, pa skrbijo periodi─Źne nacionalne in mednarodne in┼ípekcije.

Dokumentacija za pridobitev dovoljenja za promet in znanstveno vrednotenje za odobritev

Dokumentacija o kakovosti zdravila in rezultati predklini─Źnih in klini─Źnih ┼ítudij so zbrani v obse┼żnem dosjeju, ki ga mora proizvajalec predlo┼żiti regulativnemu organu. Vsa kandidatna cepiva, namenjena za evropski trg, bodo pred pridobitvijo dovoljenja za promet pregledana in ocenjena na Evropski agencij za zdravila (EMA), kjer visoko usposobljeni, neodvisni strokovnjaki iz dr┼żav EU dokumentacijo znanstveno ovrednotijo. EMA preveri izjavo o interesih vsakega strokovnjaka, preden ga vklju─Źi v ocenjevanje, in uporabi omejitve, ─Źe oceni, da bi kakr┼íni koli interesi lahko vplivali na njegovo nepristranskost. Znanstveno oceno cepiva nato ovrednoti Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP), ki sprejme stali┼í─Źe glede ustreznosti predlo┼żene dokumentacije in pretehta koristi novega cepiva kot je za┼í─Źita pred boleznijo in tveganja zaradi potencialnih ne┼żelenih u─Źinkov. Ocenjevanju ne┼żelenih u─Źinkov namenijo posebno pozornost, saj cepivo obi─Źajno prejmejo zdravi ljudje.

Preverjanje kakovosti vsake posamezne serije cepiva pred sprostitvijo na trg

Pomemben del strategije za zagotavljanje kakovostnih cepiv v evropskem regulativnem prostoru je tudi postopek poenotenega spro┼í─Źanja na osnovi neodvisne kontrole kakovosti vsake posamezen serije cepiva ┼íe preden je le-ta spro┼í─Źena na trg. Analizno presku┼íanje poleg proizvajalca tako izvajajo tudi neodvisni, posebej za to specializiranih laboratoriji v EU, ki so povezani v Evropsko mre┼żo uradnih kontrolnih laboratorijev (GEON), ki deluje pod okriljem Evropske direkcije za kakovost zdravil (EDQM).

Spremljanje varnosti in u─Źinkovitosti po odobritvi cepiva

Varnost in u─Źinkovitost cepiva se pozorno spremljata tudi po pridobitvi dovoljenja za promet v EU, ko poteka post-marketin┼íko spremljanje cepiva (IV. faza). Izvajajo se teko─Źe ┼ítudije za spremljanje redkih ne┼żelenih dogodkov in preu─Źevanje dolgoro─Źnih u─Źinkov cepiva na prebivalstvo. Znanstveni odbor za oceno tveganja na podro─Źju farmakovigilance (PRAC) pri EMA pri zdravilih z dovoljenjem za promet obravnava oceno t. i. rednih posodobljenih poro─Źil o varnosti (PSURs). Ta poro─Źila vklju─Źujejo med drugim vse poro─Źane ne┼żelene u─Źinke iz dolo─Źenega obdobja in druge nove pomembne varnostne informacije o cepivu iz npr. klini─Źnih presku┼íanj in drugih potekajo─Źih ┼ítudij. V prvih letih po pridobitvi dovoljenja za promet se  tovrstna poro─Źila obi─Źajno posredujejo s strani imetnikov dovoljenj za promet vsakih ┼íest mesecev. Zaradi ─Źim bolj┼íega pregleda nad varnostnimi podatki bodo za cepiva proti bolezni COVID-19 po prihodu na trg poleg slednjih dodatno predlo┼żena ┼íe pogostej┼ía, mese─Źna poro─Źila o varnosti. PRAC obravnava mese─Źno predlo┼żene ocene poro─Źil o varnosti kot vse ugotovljene varnostne signale, da bi ─Źim prej ugotovil, ali je potrebna kakr┼ínakoli sprememba informacij (npr. v navodilu za uporabo zdravila) za zagotavljanje varne uporabe ali morda kateri drugi farmakovigilan─Źni ukrep (─Źe se potrdi, da tveganja pretehtajo nad koristmi, tudi odvzem dovoljenja za promet).

─îeprav je varnost cepiv temeljito preverjena ┼że pred pridobitvijo dovoljenja za promet, je nekatere ne┼żelene u─Źinke (┼íe posebej zelo redke) mogo─Źe odkriti ┼íele, ko je cepivo na trgu in se uporablja v ┼íir┼íi klini─Źni praksi (vpliv genetskih dejavnikov, dalj┼íe obdobje spremljanja bolnikov, izpostavljenost posebnih skupin v populaciji kot so bolniki s so─Źasnimi obolenji, so─Źasnim drugim zdravljenjem, starej┼íi, otroci, nose─Źnice).

Tako imenovana spontana poro─Źila o domnevnih ne┼żelenih u─Źinkih zdravil/cepiv (poro─Źila poslana neposredno od zdravstvenih delavcev in bolnikov) po pridobitvi dovoljenja za promet so zato eden od zelo pomembnih na─Źinov spremljanja zdravila/cepiva v celotnem obdobju njegove uporabe. Ti podatki in primerjava s podatki iz drugih virov lahko na tej stopnji pomembno prispevajo k oceni morebitnega tveganja oz. oceni razmerja med koristjo in morebitnimi tveganji. Poro─Źajo se tako znani kot neznani domnevni ne┼żeleni u─Źinki.

Dodatno spremljanje varnosti zagotavlja EMA tudi tako, da v veliki ve─Źini primerov novih biolo┼íkih zdravil zahteva ┼ítudije o varnosti po prihodu zdravila v promet (┬╗Post-authorisation safety studies ÔÇô PASS┬ź).

Ali bodo pospešeni postopki pri razvijalcih cepiv in na EMA vplivali na varnost cepiva?

Razvoj cepiva obi─Źajno poteka veliko ve─Ź ─Źasa kot je bilo potrebno za razvoj cepiva proti COVID-19. Ker pa je hiter dostop do enega ali ve─Ź cepiv proti COVID-19 bistvenega pomena za obvladovanje pandemije, re┼íevanje ┼żivljenj, za┼í─Źito zdravstvenih sistemov in za okrevanje svetovnega gospodarstva, je bilo proces razvoja in odobritve cepiv proti bolezni COVID-19 treba pospe┼íiti. Registracijska dokumentacija se pripravlja s pospe┼íenim tempom, kar je mogo─Źe zaradi sofinanciranja razvoja, ki manj┼ía finan─Źno tveganje proizvajalcev. Kljub pospe┼íenemu razvoju se varnost in u─Źinkovitost kandidatnih cepiv proti COVID-19 preverja skozi vsa predpisana klini─Źna presku┼íanja. K pospe┼íenemu ugotavljanju varnosti in u─Źinkovitosti kandidatnih cepiv proti COVID-19 pripomorejo  globalni napori sponzorjev, razvijalcev in raziskovalcev cepiv ter vladnih institucij, ki so usmerjeni k izvajanju obse┼żnih multicentri─Źnih klini─Źnih presku┼íanj, katere vklju─Źujejo razli─Źne skupine populacij po svetu  in v katerih ugotavljajo varnost in u─Źinkovitost ve─Ź cepiv vzporedno v primerjavi s placebo kontrolo (neaktivno snovjo, npr. fiziolo┼íko raztopino). Tovrstne globalne ┼ítudije omogo─Źajo hitrej┼íe in zanesljivej┼íe rezultate o sami u─Źinkovitosti posameznega cepiva in lahko hitreje ugotovijo ali ima dolo─Źeno cepivo ┼íkodljive u─Źinke, ki jih druga cepiva nimajo.

Tehnologije razvoja cepiv so v zadnjem desetletju zelo napredovale. Pomembno mesto v zgodbi razvoja cepiva proti virusu SARS-Cov-2 imajo cepiva na osnovi nukleinskih kislin (npr. mRNK) ali virusnih vektorjev. ─îeprav predstavlja ta pristop novost na podro─Źju cepiv, pa ┼íir┼íe gledano s terapevtskega vidika ne gre za povsem nove, ampak ┼że precej znane, raziskane tehnologije, ki se uporabljajo v razvoju inovativnih zdravil, zato so na voljo podatki o varnosti in u─Źinkovitosti tovrstnega pristopa skozi ve─Źletna klini─Źna presku┼íanja. 

Vir: Svetovna zdravstvena organizacija (https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/risk-comms-updates/update37-vaccine-development.pdf?sfvrsn=2581e994_6)

Postopek ocenjevanja kakovosti, varnosti in u─Źinkovitosti cepiv se je pri cepivih proti bolezni COVID-19 za─Źel ┼że s sprotnim pregledovanjem podatkov (rolling review procedure), kar pomeni, da so strokovnjaki EMA podatke iz predpisane dokumentacije za pridobitev dovoljenja ocenjevali ┼że med potekom klini─Źnih presku┼íanj cepiv. ─îasovnica postopka pridobitve dovoljenja za promet na EMA je zato lahko kraj┼ía, saj bodo strokovnjaki potrebovali manj ─Źasa, da bodo podali kon─Źno oceno. Ta postopek se uporablja v izrednih razmerah za varovanje javnega zdravja, kar omogo─Źa EMA, da oceni podatke, ko so na voljo. V primeru tega mehanizma so namre─Ź poro─Źevalci na CHMP imenovani ┼że med razvojem zdravila; med ocenjevanjem dokumentacije zdravila pa se lahko izvede ve─Ź cikli─Źnih pregledov, pri ─Źemer vsak cikel traja pribli┼żno dva tedna, odvisno od koli─Źine podatkov, ki jih je treba oceniti. ─îasovna dinamika izdelave mnenja CHMP pa je odvisna od kakovosti predlo┼żenih podatkov in potrebe po dodatnih informacijah v podporo oceni.

Vir: EMA
https://www.ema.europa.eu/en/documents/presentation/presentation-eus-regulatory-process-evaluation-approval-vaccines-fergus-sweeney_en.pdf

V primeru resne zdravstvene ogro┼żenosti, ki jo predstavlja pandemija, EMA lahko izda pogojno dovoljenje za promet. To dovoljenje velja eno leto in ga je mogo─Źe podalj┼íevati. Imetnik dovoljenja bo v tem primeru moral izpolniti posebne obveznosti (t.j. teko─Źe ali nove klini─Źne ┼ítudije in v nekaterih primerih dodatne analize in dejavnosti), da bo zagotovil iz─Źrpne podatke, ki bodo dodatno potrdili, da je razmerje med koristmi in tveganji pozitivno. Ko so pridobljeni iz─Źrpni podatki o cepivu, se dovoljenje za promet lahko pretvori v standardno dovoljenje za promet.

(EMA: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/conditional-marketing-authorisation)

Transparentnost Evropske agencije za zdravila

Evropska agencija za zdravila in Evropska komisija vlagata velike napore v pripravo in podajanje verodostojnih in nepristranskih informacij o cepivih za splo┼íno javnost, saj je to klju─Źnega pomena za odnos javnosti do cepljenja in s tem za uspe┼ínost boja proti bolezni COVID-19. Neodvisnost strokovne ocene, ki jo izvaja EMA, je zagotovljena z visokim nivojem transparentnosti, ─Źemur je v primeru cepiv proti bolezni COVID-19 posve─Źena ┼íe prav posebna pozornost. EMA bo po odobritvi vsakega cepiva objavila pregled in razloge za odobritev ter informacije o cepivu (povzetek glavnih zna─Źilnosti zdravila za cepitelja in navodilo za uporabo za prejemnika cepiva) v vseh EU jezikih. Objavila bo tudi javno oceno cepiva (European Public Assessment report), celoten na─Źrt obvladovanja tveganj (Risk Management Plan), klini─Źne podatke, ki podpirajo odobritev cepiva, spremembe po pridobitvi dovoljenja za promet in posodobitve glede varnosti.

EMA je organizirala javno sre─Źanje, na katerem je predstavila, kako poteka razvoj cepiv, ocenjevanje pred odobritvijo, spremljanje po prihodu na trg in aktivnosti za transparentno delovanje EMA. Posnetek sre─Źanje je na voljo na naslednji spletni povezavi:https://www.ema.europa.eu/en/events/public-stakeholder-meeting-development-authorisation-safe-effective-covid-19-vaccines-eu

  •   
  •  
  •  
  •  
Scroll to Top