Pandemija SARS-CoV-2 še vedno ni pod nadzorom, terjala je že preko milijon življenj. Kljub temu, da edinstvena situacija pandemije potrebuje posebno obravnavo z vidika regulatornih zahtev za odobritev, mora biti narejena ustrezna ocena koristi in tveganja cepiv proti COVID-19 na podlagi podrobnih podatkov glede izdelave, nekliničnih podatkov in dobro zasnovanih kliničnih preskušanj.

Glede na globalno razsežnost epidemije in potrebo po robustnih podatkih s strani regulatornih organov, je EMA v sodelovanju z mednarodnimi regulatorji zdravil (angl. International medicines regulators, ICMRA) razvila temelja načela za razvoj načrta kliničnih preskušanj za COVID-19.

V veljavi so postopki, ki omogočajo tekoči pregled podatkov o kakovosti ter nekliničnih in kliničnih podatkov, predloženih regulatornim organom EU. Dovoljenje za promet je lahko izdano v EU, ko predloženi dokazi o kateremkoli COVID-19 cepivu pokažejo, da koristi cepljenja pretehtajo vsa znana in morebitna tveganja.

Klinične zahteve za pridobitev dovoljenja za promet

EMA je bila v stiku z razvijalci cepiv vse od začetka pandemije in vodila razpravo o razvojnih strategijah. Nudila je strokovne nasvete glede regulatornih zahtev, z namenom olajšanja napredovanja razvoja do kliničnih preskušanj ter iz varnostnih in imunogenostnih študij v študije učinkovitosti.

EMA pričakuje, da bo v trenutku odobritve dovoljenja za promet za cepivo, dokazana njegova varnost in učinkovitost pri odraslih osebah, kamor bi morale biti vključene tudi osebe z obstoječimi boleznimi ter starejši od 65 let.

Klinična učinkovitost

Trenutno je pričakovano, da se izvede vsaj eno dobro zasnovano, obsežno klinično preskušanje 3.faze za namen pridobitve dovoljenja za promet cepiva proti COVID-19.

Primarna končna točka ključnih učinkovitostnih študij cepiv naj bo laboratorijsko potrjena COVID-19 bolezen, ne glede na resnost. Primarna analiza učinkovitosti naj bo omejena na prostovoljce, ki so bili ob začetku študije seronegativni, saj je pomembno pokazati, da cepivo omogoči zaščito oseb, ki predhodno verjetno niso bile izpostavljene virusu.

Razvijalcem cepiv se je svetovalo, naj oblikujejo in pripravijo svoja preskušanja učinkovitosti 3. faze tako, da zagotovijo prepričljive dokaze učinkovitosti na podlagi strogih meril uspešnosti preskušanja. Pri tem morajo izdelati predpostavke o možnih stopnjah učinkovitosti cepiva, ki bi jih lahko beležili tekom preskušanja, in tako oceniti število udeležencev za vključitev v študijo ter časovni okvir analize podatkov. Natančneje, svetovali so jim, da pri načrtovanju preskušanja upoštevajo točkovno oceno učinkovitosti cepiva, ki znaša vsaj 50%, in spodnjo mejo 95-odstotnega intervala zaupanja okoli ocenjene točke, ki je nad 20%, po možnosti pa nad 30%. Če bi dejanski rezultati ustrezali tem merilom, bi zadostovali za prepričljiv prikaz učinkovitosti cepiva in, skupaj s sprejemljivim varnostnim profilom, podprli regulatorno odločitev.

Ugotovljeno je, da lahko dejanski rezultati preskusa učinkovitosti cepiva pokažejo, da je spodnja meja 95-odstotnega intervala zaupanja okoli točkovne ocene učinkovitosti cepiva nad ničlo (tj. cepivo je boljše od kontrole), vendar ne sme presegati 30 % ali v nekaterih primerih celo 20%. V takih primerih točkovna ocena učinkovitosti cepiva ne sme presegati 50%. V vseh primerih bo klinična ocena regulatorjev EU upoštevala dejansko točkovno oceno učinkovitosti cepiva, natančnost okoli te ocene (na podlagi intervala zaupanja) in varnostni profil. Če dejanski rezultati torej kažejo, da je cepivo boljše od kontrolne skupine, tj. je cepivo učinkovito, se razvijalce cepiv spodbuja, da o teh podatkih razpravljajo z EMA-o.

Sekundarne analize učinkovitosti naj vključujejo oceno zaščite pred simptomatsko boleznijo pri udeležencih študije, ne glede na to, ali so bili ob začetku študije seronegativni ali seropozitivni za SARS-CoV-2. Priporočljivo je tudi, da klinična preskušanja skušajo oceniti učinkovitost cepiva proti hudi obliki bolezni, če je na voljo dovolj primerov, ki podpirajo analizo. Opredelitev hude bolezni mora slediti sprejemljivim in standardiziranim merilom, kakršna je na primer opredelila WHO. Z namenom ocene preprečevanja okužbe je zaželjeno tudi zbiranje podatkov o asimptomatskih ter simptomatskih okužbah s SARS-CoV-2. Prikazani podatki lahko pripomorejo k boljšim strategijam cepljenja v javnem zdravju.

Klinična varnost

Ocena varnosti cepiv proti SARS-CoV-2 bo sledila standardnim načelom, opredeljenim v smernicah EMA. Ker bodo izvedeni preskusi učinkovitosti cepiva pred izdajo dovoljenja, bo predvidoma v času prvotne izdaje dovoljenja za promet cepivu izpostavljenih več tisoč posameznikov, kar bo omogočilo oceno nepogostih tveganj. Večina neželenih učinkov na cepiva se pojavi v 4-6 tednih po cepljenju. Načeloma bi pogojno dovoljenje za promet s cepivom proti COVID-19 lahko temeljilo na pregledu vsaj 6-tedenskih podatkov o varnosti po cepljenju.

Nadaljnje ukrepanje po odobritvi glede varnosti in učinkovitosti

Kadar je to mogoče, EMA priporoča, da je potrebno udeležence kliničnih preskušanj spremljati glede varnosti in učinkovitosti v njihovih randomiziranih skupinah vsaj eno leto po zaključku cepljenja. To je priporočljivo, tudi če je prišlo do pogojne odobritve na podlagi prepričljive vmesne analize učinkovitosti, preden so vsi udeleženci študije dopolnili eno leto. Ti dolgoročni podatki so pomembni za beleženje morebitnih poznih neželenih učinkov ter za opredelitev trajanja zaščite pred SARS-Cov-2.

V času izdaje dovoljenja za promet mora biti po vsej EU vzpostavljen ustrezen sistem farmakovigilance, da se med programi cepljenj zbirajo in takoj poročajo podatki o neželenih učinkih. Izdelan je bil osrednji načrt za obvladovanje tveganj z namenom opredelitve zahtev za spremljanje cepiv po odobritvi ter ​​okrepljenega nadzora varnosti takoj, ko cepiva vstopijo na trg. Na ta način se lahko EMA odzove čim hitreje, ko se zazna varnostni signal.

Študije, ki ocenjujejo učinkovitost cepiva med programom cepljenja, bodo pomembne za boljše razumevanje takojšnje in dolgoročne zaščite pri širšem krogu posameznikov (npr. na podlagi starosti in drugih dejavnikov), kot so vključeni v preskušanja pred izdajo dovoljenja. EMA sodeluje z ECDC in državami članicami, da omogoči vzpostavitev omrežij po Evropi, sposobnih izvajanja varnostnega nadzora in študije učinkovitosti.

Zaključek

EMA je priporočila, da razvijalci cepiv načrtujejo ključna preskušanja učinkovitosti s strogimi merili uspešnosti, da bi zagotovili prepričljive dokaze učinkovitosti pri proučevani populaciji. Tudi če se učinkovitost cepiva dokaže na podlagi manj strogih meril, se razvijalce cepiv spodbuja, naj rezultate predložijo v regulativni pregled. V vseh primerih bo klinična ocena regulatorjev EU upoštevala dejansko točkovno oceno učinkovitosti cepiva, natančnost okoli te ocene (na podlagi intervala zaupanja) in varnostni profil. Pomembno je nadaljnje spremljanje udeležencev študije glede varnosti in učinkovitosti po odobritvi dovoljenja za promet,  skupaj z oceno varnosti in učinkovitosti cepiv proti COVID-19 med programi cepljenja.

Reference

EMA, 2020; International regulators align positions on phase 3 COVID-19 vaccine trials

https://www.ema.europa.eu/en/news/international-regulators-align-positions-phase-3-covid-19-vaccine-trials

WHO Working Group on the Clinical Characterisation and Management of COVID-19 infection; A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research. Lancet Infectious Diseases 2020;20: e192-97

EMA, 2020; Guideline on clinical evaluation of vaccines https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-clinical-evaluation-vaccines-revision-1_en.pdf

Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (angl. Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) je pričel s “tekočim pregledom” podatkov o cepivu proti COVID-19, imenovanim mRNA-1273, ki ga razvija podjetje Moderna Biotech Spain, S.L. (podružnica Moderne, Inc.)

Odločitev o začetku tekočega pregleda temelji na osnovi rezultatov nekliničnih in začetnih kliničnih preskušanj na odraslih, ki nakazujejo, da cepivo sproži proizvodnjo protiteles in T celic (celic imunskega sistema, naravne zaščite telesa), usmerjenih proti virusu.

Odbor je pričel z oceno prve serije podatkov o cepivu, ki izhaja iz laboratorijskih preskušanj (neklinični podatki). Rezultati trenutno potekajočih obsežnih kliničnih preskušanj na več tisoč ljudeh, so pričakovani v bližnji prihodnosti. Ocena teh rezultatov bo opravljena ob predložitvi le-teh Evropski agenciji za zdravila, tako z vidika učinkovitosti cepiva pri zaščiti prebivalstva pred COVID-19, kot tudi z vidika varnosti ter farmacevtske kakovosti (sestavnica cepiva, način proizvodnje, stabilnost, pogoji shranjevanja).

Tekoči pregled se bo nadaljeval, dokler ne bo dovolj dokazov, ki bi podprli formalno vlogo za odoboritev dovoljenja za promet.

EMA bo ocenila skladnost cepiva z običajnimi standardi za učinkovitost, varnost in kakovost. Kljub temu, da se časovnice pregleda ne da napovedati, bi celoten postopek moral biti krajši kot običajna ocena, na račun pridobljenega časa med tekočim pregledom.

Kakšen je pričakovan mehanizem delovanja cepiva?

mRNA-1273 cepivo naj bi delovalo tako, da telo pripravi k obrambi proti okužbi s koronavirusom SARS-CoV-2. Virus uporablja proteine na svoji zunanji površini, t.i.konične proteine (angl.spike proteins), za vstop v gostiteljevo celico in s tem povzroči bolezen. mRNA-1273 cepivo vsebuje genetski zapis (mRNA) za te konične proteine. Zapis je pokrit z lipidnim ovojem, ki omogoča lažjo dostavo genetskega zapisa ter ga zaščiti pred razgradnjo. Ob prejetju cepiva, prejemnikove celice preberejo genetski zapis in same proizvedejo konični protein. Imunski sistem nato prepozna ta protein kot tuj in začne s proizvodnjo naravnih obrambnih celic – protiteles in T celic – proti proteinu. Če kasneje cepljena oseba pride v stik s SARS-CoV-2, imunski sistem že prepozna virus in ga napade: protitelesa in T celice delujejo skupaj in uničijo virus, preprečijo njegov vstop v gostiteljeve celice ter uničijo okužene celice, in s tem pomagajo pri zaščiti proti COVID-19.

Kaj je tekoči pregled?

Tekoči pregled je eno izmed regulatornih orodij, ki ga EMA uporabi za pospešitev ocenjevanja obetavnih zdravil ali cepiv v času izrednih javnih zdravstvenih razmer. Običajno je vse podatke glede učinkovitosti, varnosti in kakovosti zdravil ali cepiv potrebno predložiti v celoti ob vložitvi formalne vloge za pridobitev dovoljenja za promet. V primeru tekočega pregleda, Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini izvaja pregled podatkov kliničnih preskušanj v teku, in sicer takoj, ko ti postanejo razpoložljivi. Ko se Odbor odloči, da je na voljo zadovoljiva količina podatkov, se sproži formalna prijava zdravila s strani predlagatelja in začetek postopka za pridobitev dovoljenja za promet. S pregledovanjem podatkov takoj, ko ti postanejo dosegljivi, lahko CHMP prej pride do ustreznih zaključkov glede odobritve določenega zdravila ali cepiva.