Zdravstvene delavce obveščamo, da je na spletni strani JAZMP objavljeno neposredno obvestilo (angl. DHPC –  Direct Healthcare Professional Communication) o povečanem tveganju za resne psihiatrične dogodke (depresijo, samomorilne misli ali vedenje oz. samopoškodovanje) pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Benlysta (belimumab).

Obvestilo je dostopno na naslednji povezavi.

Zdravstvene delavce obveščamo, da je na spletni strani JAZMP objavljeno neposredno obvestilo (angl. DHPC –  Direct Healthcare Professional Communication) o povečanem tveganju za pljučno embolijo in smrtnost pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so v kliničnem preskušanju prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.

Obvestilo je dostopno na naslednji povezavi.

Food and Drug Administration (FDA) je novembra 2017 obvestila strokovno in splošno javnost o možnem vplivu biotina* na rezultate določenih laboratorijskih preiskav, saj so beležili primere, vključno z enim smrtnim, ko je biotin na osnovi interakcije biotin/streptavidin vplival na rezultate določenih laboratorijskih testov in vodil do napačne diagnoze ter obravnave bolnikov. 

Odbor za oceno tveganja na področju farmakovigilance (PRAC) pri Evropski agenciji za zdravila (EMA) je pri redni oceni varnostnih signalov izvedel natančnejši pregled vseh razpoložljivih podatkov in v januarju 2019 zaključil, da so potrebni ukrepi za zmanjšanje ugotovljenega tveganja.  

PRAC je priporočil, da se za zdravila, ki vsebujejo ≥150 µg biotina na farmacevtsko enoto za peroralno uporabo in za zdravila, ki vsebujejo ≥69 µg na farmacevtsko enoto za parenteralno uporabo, posodobijo podatki o zdravilu (povzetek glavnih značilnosti zdravila in navodilo za bolnika) z navedbo tveganja za možno spremenjene vrednosti določenih laboratorijskih testov.

Rezultati testov, ki so lahko spremenjeni, vključujejo: hemogram, endokrinološke preiskave (T3, T4, TSH, anti-TPO protitelesa, anti-TSHr protitelesa), teste, ki se pogosto naročajo pri urgentnih obravnavah (troponin, pro-BNP, d-dimer, CK-MB, CRP, prokalcitonin, hCG, kortizol, mioglobin), teste s področja kostnega metabolizma, infekcijskih bolezni (titer protiteles ali antigenov) ter toksikologije. Posledica je lahko lažno večji ali nižji rezultat, odvisno od testa.

Glede na razpoložljive podatke je tveganje večje pri večjih odmerkih biotina, pri bolnikih z ledvično okvaro, nizko telesno maso ter pri otrocih. Pri interpretaciji rezultatov je potrebno upoštevati možnost tovrstnega vpliva, predvsem v primerih, ko klinična slika ne sovpada z dobljenimi rezultati (npr. asimptomatski bolniki z izvidi, ki kažejo na patološke ščitnične teste v smislu Gravesove bolezni, nizke vrednosti troponina pri bolniku, in ima znake in simptome miokardnega infarkta). V takih primerih je priporočljiv posvet z osebjem laboratorija in če je možno, ponovitev testiranja z metodo, ki ni občutljiva na biotin.

Biotin se sicer kot učinkovina nahaja v različnih odmerkih v mnogih zdravilih, ki so pridobila dovoljenje za promet  tudi v Republiki Sloveniji, vključno s tistimi, ki so dostopna brez recepta, za številne indikacije (npr. nadomeščanje biotina pri pomanjkanju biotina in redkem od biotina odvisnem pomanjkanju karboksilaze, nadomeščanje vitaminov v sklopu parenteralne prehrane, preprečevanje ali izboljšanje motenj zaradi porušenega ravnovesja ali pomanjkanja vitaminov in mineralov med nosečnostjo, podpora delovanju kože, preventiva poškodb kože, las, nohtov) in obenem v številnih prehranskih dopolnilih.

Informacije o obravnavanih varnostnih signalih in priporočilih PRAC najdete na spletni strani EMA.

*Biotin (vitamin B7 ali vitamin H) je vodotopen vitamin, ki deluje kot kofaktor več različnih karboksilaz, ki so ključne pri presnovi maščobnih kislin, aminokislin in sladkorjev. Glede na podatke European Food Safety Authoritiy (EFSA) je priporočljiv vnos biotina za odrasle 40 µg/dan, za mladostnike 35 µg/dan, za otroke od 4-10 let 25 µg/dan, za otroke od 1-3 leta 20 µg/dan, za dojenčke od 7-11 mesecev 6 µg/dan. Pri uravnoteženi prehrani je zaradi vsebnosti vitamina v živilih klinično pomembno pomanjkanje redko.

Številka dokumenta: 1382-3/2019

Zdravstvene delavce obveščamo, da je na spletni strani JAZMP objavljeno neposredno obvestilo (angl. DHPC –  Direct Healthcare Professional Communication) o povečanem tveganju za neuspeh zdravljenja in za prenos okužbe z virusom HIV z matere na otroka zaradi manjše izpostavljenosti elvitegravirju in kobicistatu v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti.

Obvestilo je dostopno na naslednji povezavi.

EMA je pričela s pregledom zdravil, ki vsebujejo fluorouracil (znan tudi kot 5-fluorouracil ali 5-FU) ter zdravil, ki vsebujejo sorodne učinkovine kapecitabin, tegafur in flukitozin, ki se v telesu pretvorijo v fluorouracil. Preučila bo obstoječe presejalne metode in njihovo vrednost pri prepoznavanju bolnikov s povečanim tveganjem za resne neželene učinke.

Fluorouracil v oblikah za injiciranje, kapecitabin in tegafur so zdravila za zdravljenje raka, fluorouracil za lokalno uporabo (nanese se ga na kožo) pa se uporablja za zdravljenje različnih kožnih bolezni. Flukitozin je zdravilo za zdravljenje hudih glivičnih okužb.

Znano je, da nekaterim bolnikom primanjkuje encima dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) (do 8% populacije ima zmanjšan nivo encima, do 0,5% pa popolno pomanjkanje), ki je potreben za razgradnjo fluorouracila. Zdravnik, ki predpisuje zdravilo, morda ne ve, da ima njegov bolnik premalo DPD in da če tak bolnik dobi fluorouracil ali sorodne učinkovine, se fluorouracil v telesu ne more razgraditi, kar povzroči kopičenje zdravila v krvi.

Visoke koncentracije fluorouracila, opažene pri nekaterih od teh zdravil, lahko vodijo v resne in življenje ogrožajoče neželene učinke kot so nevtropenija (nizke vrednosti nevtrofilcev, vrste belih krvnih celic, ki so pomembne v boju proti okužbam), nevrotoksičnost (okvara živčevja), huda driska in stomatitis (vnetje ustne sluznice). Bolniki s popolnim pomanjkanjem DPD zato ne smejo prejemati fluorouracila ali zdravil, ki se v telesu vanj pretvorijo.

Informacije o zdravilu za večino teh zdravil navajajo, da se jih ne sme uporabljati pri bolnikih s popolnim pomanjkanjem DPD. Genetsko testiranje se priporoča za večino zdravil za zdravljenje raka, vendar sistematični pregled pomanjkanja DPD pred začetkom zdravljenja ni obvezen. Poleg tega so bili pred kratkim objavljeni novi podatki glede genetskega testiranja in drugih presejalnih metod za DPD, ki lahko vplivajo na trenutna priporočila.

EMA bo ocenila razpoložljive podatke v zvezi z obstoječimi metodami za odkrivanje pomanjkanja DPD in priporočila, ali so potrebne spremembe načina uporabe teh zdravil, da se zagotovi njihova varna uporaba.

Bolniki, ki imajo kakršnekoli skrbi glede svojih zdravil, naj se posvetujejo s svojim zdravnikom in naj ne prenehajo jemati zdravil brez posveta z njim.

Več o zdravilih

V pregled so vključena zdravila s fluorouracilom, ki se dajejo v obliki injekcije ali se nanašajo na kožo, kot tudi zdravila, ki vsebujejo kapecitabin in tegafur (t.i. predzdravila fluorouracila), ki se jemljejo peroralno in se v telesu pretvorijo v fluorouracil. Vključeno je tudi protiglivično zdravilo flukitozin, ki se daje v obliki injekcije ali peroralno, in se v telesu delno pretvori v fluorouracil.

Fluorouracil v oblikah za injiciranje in njegova predzdravila se uporabljajo za zdravljenje različnih vrst raka. Delujejo tako, da motijo encime, ki sodelujejo pri tvorjenju novih DNK  in tako preprečujejo rast rakavih celic.

Fluorouracil za lokalno uporabo se uporablja za različna kožna stanja kot sta aktinična keratoza in kožne bradavice.

Zdravila, ki vsebujejo kapecitabin in tegafur, so dovoljenje za promet pridobila po centraliziranem postopku in so na trgu pod imeni Xeloda, Teysuno in kot različna generična zdravila s kapecitabinom. Več informacij o teh zdravilih najdete na spletni strani EMA.

Nekatera zdravila, ki vsebujejo tegafur in kapecitabin, so dovoljenje za promet pridobila tudi po nacionalnih postopkih prav tako vsa zdravila, ki vsebujejo flukitozin in fluorouracil.

Več o postopku

Pregled je zahtevala francoska agencija ta zdravila ANSM po členu 31. Direktive 2001/83/ES.

Oceno izvaja Odbor za oceno tveganja na področju farmakovigilance (PRAC) na Evropski agenciji za zdravila (EMA), ki je odgovoren za ocenjevanje varnostnih vprašanj pri zdravilih za uporabo v humani medicini, in bo sprejel priporočila. Priporočila PRAC bodo posredovana Odboru za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) na EMA, ki je pristojen za vprašanja v zvezi z zdravili za uporabo v humani medicini. CHMP bo sprejel končno mnenje EMA. Postopek se bo zaključil z izdajo odločitve Evropske komisije, ki bo za države članice EU zavezujoča.

Številka dokumenta: 1382-2/2019

EMA svetuje zdravstvenim delavcem in bolnikom, naj pri zdravljenju revmatoidnega artritisa z zdravilom Xeljanz (tofacitinib) ne presežejo priporočenega odmerka. Priporočilo sledi zgodnjim izidom še potekajoče študije pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (študija A3921133), v kateri so poročali o povečanem tveganju za pljučno embolijo (nastanek krvnih strdkov v pljučih) in smrt pri bolnikih, ki so prejemali dvakratni priporočeni odmerek (ta je 5 mg dvakrat na dan). 

V EU je za zdravljenje revmatoidnega artritisa in psoriaze odobren odmerek 5 mg dvakrat na dan. Večji odmerek, to je 10 mg dvakrat na dan, je odobren za začetno zdravljenje bolnikov z ulcerativnim kolitisom.

EMA bo po pregledu teh izidov ocenila ali so potrebni regulativni ukrepi. Bolniki, ki so vključeni v študijo A3921133 in so prejemali odmerek 10 mg dvakrat na dan, bodo v nadaljevanju študije prejemali odmerek 5 mg dvakrat na dan.

Cilj študije je oceniti tveganja za srčno-žilne dogodke pri zdravljenju s tofacitinibom pri bolnikih starih 50 let in več, ki imajo najmanj en dodatni srčno-žilni dejavnik tveganja, ter oceniti varnost tofacitiniba v primerjavi z zdravilom, ki vsebuje drug zaviralec TNF (zaviralec tumor nekrotizirajočega faktorja).

Dokler ne bodo zbrani vsi podatki EMA svetuje zdravstvenim delavcem, naj bolnike spremljajo glede znakov in simptomov krvnih strdkov v pljučih. Bolnik naj ne spreminja odmerka ali prekine jemanja zdravila brez posveta z zdravnikom in naj v primeru pojava simptomov, kot so oteženo dihanje, bolečine v prsih ali zgornjem delu hrbta in izkašljevanje krvi, takoj poišče zdravniško pomoč.

Zdravstveni delavci bodo o preliminarnih izidih študije in trenutnih priporočilih za zdravljenje obveščeni tudi z neposrednim obvestilom za zdravstvene delavce.

V EU potekajo še druge študije z zdravilom Xeljanz z odmerjanjem 10 mg dvakrat na dan. Bolniki, ki so vključeni v te študije, naj se v primeru vprašanj ali skrbi posvetujejo z zdravnikom, ki jih v študiji zdravi.

Informacije za bolnike

• Nova študija pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki še poteka, je pokazala, da imajo bolniki, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba na dan, večje tveganje za krvne strdke v pljučih in smrt.
• V študiji uporabljen odmerek je bil večji od priporočenega za zdravljenje revmatoidnega artritisa, ki je 5 mg dvakrat na dan.
• Če se zdravite z zdravilom Xeljanz ne spreminjajte odmerka in ne prenehajte z jemanjem zdravila ne da bi posvetovali s svojim zdravnikom.
• Takoj poiščite zdravniško pomoč, če se vam pojavijo naslednji simptomi, ki so lahko znak krvnega strdka v pljučih: oteženo dihanje, bolečina v prsih ali zgornjem delu hrbta, izkašljevanje krvi, prekomerno potenje in modrikasta koža.
• Če imate kakršnekoli skrbi glede zdravila, se posvetujte z zdravstvenim delavcem.

Informacije za zdravstvene delavce

• V študiji A3921133 so poročali o povečanem tveganju za pljučni embolizem in povečani celokupni smrtnosti pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
• Študija A3921133 je odprto klinično preskušanje za oceno varnosti tofacitiniba 5 mg in 10 mg dvakrat na dan v primerjavi z zaviralci TNF pri bolnikih z revmatoidnim artritisom. V študijo so bili vključeni bolniki stari 50 let in več, ki imajo najmanj en dodatni srčno-žilni dejavnik tveganja.
• Preliminarni izidi študije kažejo, da je celokupna incidenca pljučne embolije v skupini, ki je prejemala 10 mg dvakrat na dan, 5-krat večja v primerjavi s skupino, ki je prejemala zaviralec TNF ter približno 3-krat večja od incidence ugotovljene v drugih študijah s tofacitinibom v okviru tofacitinib programa. Dodatno je bila v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, smrtnost zaradi kateregakoli vzroka večja kot v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan in skupinah, ki so prejemale zaviralec TNF.
• Bolniki, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, bodo preostali čas študije prejemali odmerek 5 mg dvakrat na dan.
• Dokler nadaljnja ocena podatkov iz študije A3921133 še poteka, naj zdravnik upošteva odobreni odmerek za zdravljenje revmatoidnega artritisa, to je 5 mg dvakrat na dan.
• Bolnike, ki prejemajo tofacitinib, je treba, ne glede na indikacijo, skrbno spremljati glede znakov in simptomov pljučne embolije ter jim svetovati, naj v primeru pojava znakov in simptomov pljučne embolije nemudoma poiščejo zdravniško pomoč.
• Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, bodo o preliminarnih izidih študije in trenutnih priporočilih za zdravljenje obveščeni tudi neposredno.

Več o zdravilu

Tofacitinib je indiciran za zdravljenje zmernega do hudega revmatoidnega artritisa (bolezen, ki povzroči vnetje sklepov) in psoriatičnega artritisa (rdeči plaki z luščenjem kože in vnetjem sklepov). Za ti indikaciji se zdravilo uporablja skupaj z metotreksatom, vendar le če predhodno zdravljenje z enim ali več zdravili iz skupine imunomodulirajočih protivnetnih zdravil (DMARDs – Disease-Modifying Antirheumatic Drug) ni učinkovalo ali je povzročalo neugodne neželene učinke.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki ne morejo jemati metotreksata ali ga ne prenašajo, se lahko Xeljanz uporablja sam.

Zdravilo Xeljanz je odobreno tudi za zdravljenje ulceroznega kolitisa (bolezen, ki povzroča vnetje in razjede sluznice črevesa) kadar predhodno zdravljenje z drugimi zdravili ni bilo uspešno, ni bilo več učinkovito ali je povzročalo neugodne neželene učinke.

Za več informacij o zdravilu glejte spletno stran EMA.

Več o postopku

Pregled zdravila Xeljanz poteka v okviru ocene varnostnega signala. Varnostni signal je informacija o novem neželenem učinku ali o spremembi že znanega neželenega učinka, ki ga lahko povzroči zdravilo in je zato potrebna nadaljnja raziskava.

Oceno izvaja Odbor za oceno tveganja na področju farmakovigilance (PRAC) na Evropski agenciji za zdravila (EMA), ki je odgovoren za ocenjevanje varnostnih vprašanj pri zdravilih za uporabo v humani medicini.

Ker je zdravilo Xeljanz dovoljenje za promet pridobilo po centraliziranem postopku, bodo kakršna koli priporočila PRAC (npr. dopolnitev informacij o zdravilu) posredovana Odboru za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) na EMA, ki je pristojen za vprašanja v zvezi z zdravili za uporabo v humani medicini, in ki bo sprejel končno mnenje EMA.

Številka dokumenta: 1382-1/2019