Odbor agencije EMA za varnost zdravil (PRAC) je priporočil previdnostne ukrepe pri zdravljenju moških bolnikov z valproatom. Ukrepi so namenjeni obravnavi morebitnega povečanega tveganja za nevrorazvojne motnje pri otrocih, rojenih moškim, ki so se v treh mesecih pred spočetjem zdravili z valproatom. Zdravila, ki vsebujejo valproat, se uporabljajo za zdravljenje epilepsije in bipolarne motnje, v nekaterih državah članicah EU pa tudi za preprečevanje migrenskih glavobolov.
Odbor priporoča, da zdravljenje z valproatom pri moških bolnikih začne in nadzoruje specialist za zdravljenje epilepsije, bipolarne motnje ali migrene. Zdravniki morajo moške, ki jemljejo valproat, obvestiti o možnem tveganju in se pogovoriti o potrebi po učinkoviti kontracepciji, tako za bolnika kot za njegovo partnerko. Zdravljenje z valproatom pri moških je treba redno pregledovati in preverjati, ali je še vedno najprimernejše zdravljenje, zlasti kadar se načrtuje spočetje otroka.
PRAC je pri pripravi zaključkov pregledal podatke iz retrospektivne opazovalne študije, ki so jo izvedli imetniki dovoljenj za promet s temi zdravili v okviru obveznosti, ki jim je bila naložena v predhodnem pregledu uporabe valproata v nosečnosti. Odbor je upošteval tudi podatke iz drugih virov, vključno z nekliničnimi (laboratorijskimi) študijami in znanstveno literaturo, ter se posvetoval z bolniki in kliničnimi strokovnjaki.
V retrospektivni opazovalni študiji so bili uporabljeni podatki iz več podatkovnih registrov na Danskem, Norveškem in Švedskem, osredotočili pa so se na izide rojstev pri otrocih, rojenih moškim, ki so v času spočetja jemali valproat ali lamotrigin ali levetiracetam (druga zdravila za zdravljenje bolezni, podobne tistim, ki se zdravijo z valproatom).
Rezultati študije kažejo, da je pri otrocih, rojenih moškim, ki so v treh mesecih pred spočetjem jemali valproat, morda povečano tveganje za nevrorazvojne motnje. Nevrorazvojne motnje so težave v razvoju, ki se začnejo v zgodnjem otroštvu, kot so motnje avtističnega spektra, intelektualna oviranost, komunikacijske motnje, motnje pozornosti/hiperaktivnost in gibalne motnje.
Podatki kažejo, da je imelo približno 5 od 100 otrok, rojenih moškim, ki so se zdravili z valproatom, nevrorazvojno motnjo, v primerjavi s približno 3 od 100 otrok, rojenih moškim, ki so se zdravili z lamotriginom ali levetiracetamom. V študiji niso preučevali tveganja pri otrocih, rojenih moškim, ki so prenehali uporabljati valproat več kot tri mesece pred spočetjem.
Možno tveganje pri otrocih, rojenih moškim, ki se zdravijo z valproatom v treh mesecih pred zanositvijo, je manjše od predhodno potrjenega tveganja pri otrocih, rojenih ženskam, ki se zdravijo z valproatom med nosečnostjo. Ocenjuje se, da ima lahko od 30 do 40 od 100 predšolskih otrok, katerih matere so med nosečnostjo jemale valproat, težave z razvojem v zgodnjem otroštvu, na primer zaostanek pri hoji in razvoju govora, so intelektualno manj sposobni kot drugi otroci ter imajo težave z jezikom in spominom.
Podatki iz študije za moške bolnike imajo določene omejitve, vključno z razlikami med skupinami v stanjih, za katera so se ta zdravila uporabljala, in v času spremljanja. PRAC zato ni mogel ugotoviti, ali je povečana pojavnost teh motenj, kot nakazuje študija, posledica uporabe valproata. Poleg tega študija ni bila dovolj obsežna, da bi lahko ugotovili, za katere vrste nevrorazvojnih motenj bi bilo tveganje lahko večje. Kljub temu je PRAC menil, da je obveščanje bolnikov in zdravstvenih delavcev kot previdnostni ukrep upravičeno.
Potencialno tveganje za nevrorazvojne motnje in previdnostni ukrepi bodo vključeni v posodobljene informacije in izobraževalno gradivo za zdravila z valproatom.
Informacije za moške, ki se zdravijo z valproatom
- Novi podatki kažejo, da obstaja večje tveganje za nevrorazvojne motnje (razvojne težave, ki se začnejo v zgodnjem otroštvu) pri otrocih, rojenim očetom, ki so v treh mesecih pred spočetjem prejemali valproat, v primerjavi z otroki, rojenimi očetom, ki so prejemali lamotrigin ali levetiracetam.
- Ker ima študija določene omejitve, ni možno potrditi, da je povečano tveganje povezano z valproatom.
- Priporočljivo je, da zdravljenje z valproatom začne in nadzoruje specialist z izkušnjami pri zdravljenju vaše vrste bolezni.
- Vaš zdravnik bo redno preverjal vaše zdravljenje z valproatom in presodil, ali je zdravljenje z valproatom za vas še vedno najprimernejše, ter se pogovoril o drugih možnih načinih zdravljenja, odvisno od vaše situacije.
- Kot previdnostni ukrep se bo vaš zdravnik z vami pogovoril o:
– možnem tveganju za otroke, rojene očetom, ki jemljejo valproat,
– o potrebi po učinkoviti kontracepciji za vas in vašo partnerko med zdravljenjem in še tri mesece po prenehanju zdravljenja,
– tem, da se posvetujte z njim, če načrtujete spočetje otroka ali opustitev kontracepcije
– zakaj med zdravljenjem z valproatom in še tri mesece po prenehanju zdravljenja ne smete darovati sperme. - Če vaša partnerka zanosi in ste tri mesece pred zanositvijo jemali valproat, se posvetujte z zdravnikom, če imate vi ali vaša partnerka vprašanja.
- Ne prenehajte z zdravljenjem ne da bi se prej posvetovali z zdravnikom. Če prenehate z zdravljenjem, se lahko simptomi poslabšajo.
- Zdravnik vam izročil vodnik za bolnike. Skupaj z zdravilom boste prejeli tudi kartico za bolnika z opozorili glede morebitnih tveganj pri uporabi valproata.
Informacije za zdravstvene delavce
- Priporočljivo je, da zdravljenje z valproatom pri moških začne in nadzoruje specialist za zdravljenje epilepsije, bipolarne motnje ali migrene.
- Zdravstveni delavci morajo:
– obvestiti moške, ki se zdravijo z valproatom, o možnem tveganju za nevrorazvojne motnje in presoditi, ali je valproat še vedno najprimernejše zdravljenje;
– z bolniki pogovoriti o potrebi po učinkoviti kontracepciji, tudi za njihovo partnerko, med uporabo valproata in vsaj tri mesece po prenehanju zdravljenja;
– obvestiti bolnike o potrebi po rednih pregledih pri zdravniku, da oceni, ali je valproat zanje še vedno najprimernejše zdravljenje, in se z bolnikom pogovoriti o možnih drugih zdravljenjih. To je še posebej pomembno, če moški načrtuje spočetje otroka (v tem primeru še pred prekinitvijo kontracepcije);
– svetovati moškim, naj med zdravljenjem in vsaj tri mesece po prenehanju zdravljenja ne darujejo sperme;
– bolnikom zagotoviti nov vodnik za bolnike in jih opozoriti na bolnikovo kartico, ki je priložena ali vključena v ovojnino njihovega zdravila. - Previdnostni ukrepi temeljijo na pregledu podatkov iz retrospektivne opazovalne študije (EUPAS34201) s strani PRAC. Rezultati kažejo na povečano tveganje za nevrorazvojne motnje pri otrocih moških, zdravljenih z valproatom v treh mesecih pred spočetjem, v primerjavi s tveganjem pri otrocih, rojenih moškim, zdravljenih z lamotriginom ali levetiracetamom.
- Metaanaliza podatkov iz treh nordijskih držav je pokazala skupno prilagojeno razmerje tveganja (HR) 1,50 (95 % CI: 1,09-2,07) za nevrorazvojne motnje pri otrocih očetov, ki so se v treh mesecih pred spočetjem zdravili z valproatom, v primerjavi z lamotriginom ali levetiracetamom. Prilagojeno kumulativno tveganje za nevrorazvojne motnje je bilo ocenjeno na približno 5 % v skupini z valproatom v primerjavi s približno 3 % v skupini z lamotriginom in levetiracetamom. Med obema skupinama ni bilo razlik v tveganju za prirojene malformacije.
- Študija ni ocenila tveganja za nevrorazvojne motnje pri otrocih, ki so se rodili očetom, ki so prenehali uporabljati valproat več kot tri mesece pred spočetjem.
- Predhodno sprejeta priporočila za preprečevanje izpostavljenosti žensk valproatu med nosečnostjo zaradi tveganja za prirojene malformacije in nevrorazvojne motnje ostajajo v veljavi.
Več o zdravilu
Zdravila z valproatom se uporabljajo za zdravljenje epilepsije in bipolarne motnje, v nekaterih državah EU pa tudi za zdravljenje migrene. Učinkovina je valprojska kislina, lahko tudi v obliki magnezijevega valproata, natrijevega valproata, natrijevega valproata hemihidrata ali valpromida. Zdravila so dovoljenje za promet pridobila po nacionalnih postopkih v vseh državah EU, na Norveškem in Islandiji in so na trgu pod različnimi imeni. Na slovenskem trgu so na voljo: Depakine chrono (300 mg in 500 mg tablete s podaljšanim sproščanjem), Depakine 300 mg/ml peroralna raztopina, Acido valproico Generis 400 mg/4 ml prašek in vehikel za raztopino za injiciranje, Ergenyl 300 mg/ml peroralna raztopina in Ergenyl intravenos 100 mg/ml raztopina za injiciranje.
Več o postopku
Pregled zdravil z valproatom se je začel 13. marca 2023, potem ko so imetniki dovoljenj za promet v skladu s členom 107p Direktive 2001/83/ES predložili rezultate študije varnosti po pridobitvi dovoljenja za promet (EUPAS34201). Študija je bila obveznost, ki je izhajala iz prejšnjega pregleda uporabe valproata med nosečnostjo. Pregled je opravil Odbor za oceno tveganja na področju farmakovigilance (PRAC), ki je odgovoren za ocenjevanje varnostnih vprašanj pri zdravilih za uporabo v humani medicini, in je pripravil vrsto priporočil. Priporočila PRAC bodo posredovana Skupini za usklajevanje CMDh, ki bo sprejela skupno stališče. Skupina za usklajevanje CMDh predstavlja države članice EU vključno z Islandijo, Lihtenštajnom in Norveško in je odgovorna za zagotavljanje usklajenih standardov varnosti za zdravila, ki so dovoljenje za promet pridobila po nacionalnih postopkih.
Vir: EMA
številka: 1382-2/2024
