Odbor EMA za varnost zdravil (PRAC) je priporočil dodatne ukrepe za preprečevanje izpostavljenosti otrok v maternici zdravilom, ki vsebujejo topiramat, saj lahko topiramat poveča tveganje za nevrorazvojne motnje po izpostavljenosti med nosečnostjo. Znano je, da topiramat, če se uporablja v nosečnosti, povzroča resne kongenitalne malformacije (prirojene napake).
Topiramat je zdravilo, ki se v EU uporablja za zdravljenje epilepsije, preprečevanje migrene in v nekaterih državah v kombinaciji s fenterminom za zmanjšanje telesne mase. Topiramata se ne sme uporabljati za preprečevanje migrene ali nadzorovanje telesne mase pri nosečnicah in ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljivih metod za nadzor rojstev (kontracepcije).

Za bolnice, ki uporabljajo topiramat za zdravljenje epilepsije, je odbor PRAC zdaj priporočil, da se zdravilo med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če ni na voljo drugega ustreznega zdravljenja.

PRAC je priporočil tudi dodatne ukrepe v obliki programa za preprečevanje nosečnosti, da bi preprečili izpostavljenost otrok topiramatu v maternici. S temi ukrepi bodo vse ženske ali dekleta, ki lahko zanosijo, seznanjene s tveganji pri uporabi topiramata med nosečnostjo in zakaj je pomembno, da med zdravljenjem s topiramatom ne zanosijo.

Zdravstveni delavci morajo zagotoviti, da so vse bolnice, ki lahko zanosijo, v celoti seznanjene s tveganji zaradi jemanja topiramata med nosečnostjo. Razmisliti je treba o drugih možnostih zdravljenja, potrebo po zdravljenju s topiramatom pa je treba ponovno oceniti vsaj enkrat na leto.

Informacije o zdravilih, ki vsebujejo topiramat, bodo posodobljene, da bodo dodatno pojasnjena tveganja in ukrepi, ki jih je treba sprejeti. Bolnice in zdravstveni delavci bodo prejeli izobraževalno gradivo o tveganjih uporabe topiramata med nosečnostjo, bolnica pa bo z vsakim pakiranjem zdravila prejela opozorilno kartico. Jasno vidno opozorilo bo dodano tudi na zunanjo ovojnino zdravila.

Priporočila sledijo pregledu razpoložljivih podatkov, ki ga je opravil odbor PRAC, vključno s tremi nedavnimi opazovalnimi študijami^1,2,3. Dve od teh študij, v katerih so bili uporabljeni večinoma enaki nabori podatkov, kažeta, da imajo lahko otroci, rojeni materam z epilepsijo in ki so bili v maternici izpostavljeni topiramatu, dva do trikrat večje tveganje za nevrorazvojne motnje, zlasti motnje avtističnega spektra, motnjo v duševnem razvoju ali motnjo pozornosti s hiperaktivnostjo (ADHD), v primerjavi z otroki, rojenimi materam z epilepsijo, ki niso jemale protiepileptičnih zdravil. Tretja študija ni pokazala povečanega tveganja za te izide pri otrocih, rojenih materam, ki so med nosečnostjo jemale topiramat, v primerjavi z otroki, rojenimi ženskam z epilepsijo, ki niso jemale protiepileptičnih zdravil.

PRAC je pri svojem pregledu potrdil znano povečano tveganje za prirojene napake in zmanjšano rast nerojenega otroka, kadar matere med nosečnostjo prejemajo topiramat. Prirojene napake se bodo pojavile pri 4 do 9 od 100 otrok, rojenih ženskam, ki med nosečnostjo jemljejo topiramat, v primerjavi z 1 do 3 od 100 otrok, rojenih ženskam, ki takega zdravljenja ne prejemajo. Poleg tega je bilo približno 18 od 100 otrok ob rojstvu manjših in so imeli manjšo porodno težo od pričakovane, če so matere med nosečnostjo jemale topiramat, v primerjavi s 5 od 100 otrok, rojenih materam brez epilepsije in ki niso jemale protiepileptičnih zdravil.

Odbor se je med pregledom posvetoval tudi s skupino strokovnjakov, ki je vključevala specialiste zadevnega področja in predstavnice bolnic.

Imetniki dovoljenj za promet morajo izvesti študijo o uporabi topiramata in anketo med zdravstvenimi delavci in bolnicami, da ocenijo učinkovitost novih ukrepov.

Priporočila PRAC bodo posredovana Skupini za usklajevanje postopkov z medsebojnim priznavanjem in decentraliziranih postopkov CMDh, ki bo sprejela stališče EMA.

Informacije za bolnice

• Izpostavljenost topiramatu v maternici lahko pri otrocih povzroči prirojene napake, novorojenčki pa so lahko manjši in tehtajo manj, kot je ob rojstvu pričakovano. Izpostavljenost topiramatu v maternici lahko poveča tudi tveganje za težave pri razvoju možganskih funkcij, kot so motnje avtističnega spektra, motnja v duševnem razvoju ali motnja pozornosti s hiperaktivnostjo (ADHD).
• Če ste noseči ali lahko zanosite, obstajajo pomembne omejitve pri uporabi topiramata:
  o Topiramata ne smete uporabljati za preprečevanje migrene ali uravnavanje telesne mase, če ste noseči. Če lahko zanosite, topiramata pri teh stanjih ne smete uporabljati, razen če uporabljate zanesljivo metodo kontracepcije;
  o Če imate epilepsijo, topiramata ne smete uporabljati, če ste noseči, razen če ni drugega možnega zdravjenja, ki bi zagotavljalo zadosten nadzor nad epileptičnimi napadi;
  o Če imate epilepsijo in lahko zanosite, ne smete uporabljati topiramata, razen če uporabljate zanesljivo metodo kontracepcije. Če nameravate zanositi in je topiramat edino zdravljenje, ki vam omogoča zadosten nadzor nad epileptičnimi napadi, se posvetujte s svojim zdravnikom, ki vam bo pojasnil tveganja pri jemanju topiramata med nosečnostjo kot tudi tveganja za epileptične napade med nosečnostjo.
• Če lahko zanosite, vam bo zdravnik podal informacije, da boste razumeli tveganja pri jemanju topiramata med nosečnostjo. To bo storil, preden boste začeli jemati topiramat, med zdravljenjem pa vsaj enkrat na leto.
• Če lahko zanosite, morate med jemanjem topiramata vedno uporabljati zanesljivo metodo kontracepcije. O tem, katera metoda kontracepcije je primerna za vas med jemanjem topiramata, se posvetujte s svojim zdravnikom.
• Če načrtujete nosečnost, se posvetujte s svojim zdravnikom. Ne prenehajte uporabljati zanesljive kontracepcije, dokler se z zdravnikom ne pogovorite o alternativnem zdravljenju. Če jemljete topiramat zaradi epilepsije, ne prenehajte z jemanjem zdravila, ne da bi se posvetovali z zdravnikom, saj bi to lahko škodovalo vam ali vašemu nerojenemu otroku.
• Takoj obvestite svojega zdravnika, če zanosite ali mislite, da bi lahko bili noseči.
• Če imate kakršnakoli vprašanja ali pomisleke, se o njih pogovorite s svojim zdravnikom.

Informacije za zdravstvene delavce

• Znano je, da lahko topiramat med nosečnostjo povzroči resne kongenitalne malformacije in zastoj rasti ploda. Nedavni podatki kažejo tudi na morebitno povečano tveganje za nevrorazvojne motnje po uporabi topiramata med nosečnostjo.
• Pri preprečevanju migrene in obvladovanju telesne mase je topiramat med nosečnostjo kontraindiciran. Zdravljenje s topiramatom je treba prekiniti, če bolnica zanosi ali načrtuje otroka. Bolnice v rodni dobi morajo med zdravljenjem in vsaj štiri tedne po prenehanju zdravljenja s topiramatom uporabljati zanesljivo metodo kontracepcije.
• Pri zdravljenju epilepsije je topiramat med nosečnostjo kontraindiciran, razen če ni druge ustrezne možnosti zdravljenja. Topiramat je kontraindiciran tudi pri ženskah z epilepsijo v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive metode kontracepcije. Edina izjema so bolnice, za katere ni ustrezne alternative, vendar načrtujejo nosečnost in so bile v celoti obveščene o tveganjih jemanja topiramata med nosečnostjo.
• Ne glede na indikacijo se sme topiramat pri ženskah v rodni dobi uporabljati le, če so izpolnjeni naslednji pogoji programa za preprečevanje nosečnosti:
  o pred začetkom zdravljenja je opravljen test nosečnosti;
  o bolnica je seznanjena s tveganji pri zdravljenju s topiramatom in z obvezno uporabo zanesljive metode kontracepcije;
  o je vsaj enkrat na leto opravljen pregled zdravljenja in je izpolnjen obrazec o zavedanju glede tveganja; za potrditev, da so bili sprejeti ustrezni ukrepi, bodo bolnice in zdravniki pregledali ta obrazec na začetku zdravljenja in ob vsakem letnem pregledu ter če bolnica načrtuje nosečnost ali je zanosila. Zagotoviti je treba, da bolnica prejme vse informacije ter da razume tveganja in ukrepe, ki jih je treba upoštevati;
• Zdravljenje s topiramatom pri bolnicah v rodni dobi mora uvesti in nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju epilepsije ali migrene. Zdravljenje s topiramatom/fenterminom mora voditi zdravnik z izkušnjami na področju uravnavanja telesne mase. Razmisliti je treba o alternativnih terapevtskih možnostih in vsaj enkrat na leto skupaj z bolnico oceniti potrebo po zdravljenju s topiramatom. Zdravljenje je treba ponovno ovrednotiti, da se potrdi, da so bili zgoraj opisani ukrepi upoštevani.

Zdravstvenim delavcem, ki predpisujejo, izdajajo ali dajejo zdravilo, bo pravočasno poslano neposredno obvestilo za zdravstvene delavce (DHPC). Obvestila DHPC so objavljena na spletni EMA, DHPC, ki so poslani zdravstvenim delavcem v Sloveniji pa tudi na spletni strani JAZMP.

Več o zdravilu
Topiramat se uporablja samostojno ali skupaj z drugimi zdravili za preprečevanje epileptičnih napadov. Zdravilo se uporablja tudi za preprečevanje migrenskih glavobolov, v nekaterih državah EU pa za zmanjševanje telesne mase v kombinaciji s fenterminom v fiksnih odmerkih. Topiramat je v EU na voljo pod različnimi tržnimi imeni, vključno z zdravili Topamax, Topimax, Epitomax, in več generičnimi zdravili. V nekaterih državah EU je topiramat v kombinaciji s fenterminom na voljo pod imenom Qsiva.

Več o postopku
Pregled topiramata je bil sprožen na zahtevo francoske agencije za zdravila po členu 31 Direktive 2001/83/ES. To je bilo povezano s pregledom varnostnega signala, ki ga je PRAC začel julija 2022 in končal septembra 2022.

Pregled je opravil Odbor za oceno tveganja na področju farmakovigilance (PRAC) na EMA, ki je odgovoren za ocenjevanje varnostnih vprašanj pri zdravilih za uporabo v humani medicini in bo sprejel priporočila. Ker so vsa zdravila s topiramatom dovoljenje za promet pridobila po nacionalnih postopkih, bodo priporočila PRAC posredovana Skupini za usklajevanje postopkov z medsebojnim priznavanjem in decentraliziranih postopkov CMDh, ki bo sprejela stališče EMA. CMDh predstavlja države članice EU vključno z Islandijo, Lihtenštajnom in Norveško in je odgovorna za zagotavljanje enotnih varnostnih standardov za zdravila, ki so dovoljenje za promet v EU pridobila po nacionalnih postopkih.

Postopek lahko spremljate na naslednji povezavi.

¹Bjørk M, Zoega H, Leinonen MK, et al. Association of Prenatal Exposure to Antiseizure Medication With Risk of Autism and Intellectual Disability. JAMA Neurol. Published online May 31, 2022. doi:10.1001/jamaneurol.2022.1269.
² Dreier JW, Bjørk M, Alvestad S, et al. Prenatal Exposure to Antiseizure Medication and Incidence of Childhood- and Adolescence-Onset Psychiatric Disorders. JAMA Neurol. 2023 Jun 1;80(6):568-577. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.0674.
³ Hernandez-Diaz S, Straub L, Bateman B, et al. Topiramate During Pregnancy and the Risk of Neurodevelopmental Disorders in Children. In: ABSTRACTS of ICPE 2022, the 38^th International Conference on Pharmacoepidemiology and Therapeutic Risk Management (ICPE), Copenhagen, Denmark, 26–28 August, 2022. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2022; 31 Suppl 2:3-678, abstract 47.

številka: 1382-14/2023

Odbor EMA za varnost zdravil (PRAC) pregleduje podatke o morebitnem tveganju za nevrorazvojne motnje pri otrocih, ki so jih spočeli očetje, ki jemljejo zdravila z valproatom.

Pregled je osredotočen na podatke iz retrospektivne opazovalne študije¹, ki so jo imetniki dovoljenj za promet s temi zdravili izvedli kot obveznost, ki jim je bila naložena po predhodnem pregledu uporabe valproata med nosečnostjo.

V tej študiji so primerjali tveganje za nevrorazvojne motnje (vključno z motnjami avtističnega spektra) pri otrocih, rojenih moškim, ki so jemali valproat, s tveganjem pri otrocih, rojenih moškim, ki so jemali lamotrigin ali levetiracetam (druga zdravila za zdravljenje epilepsije). Študija je bila izvedena z uporabo več podatkovnih registrov na Danskem, Norveškem in Švedskem.

Začetni rezultati študije kažejo na možno povečano tveganje za nevrorazvojne motnje pri otrocih, rojenih moškim, ki so v treh mesecih pred spočetjem jemali valproat. Vendar je PRAC pri podatkih iz študije ugotovil pomembne omejitve.

Odbor je imel zlasti vprašanja o opredelitvi nevrorazvojne motnje, ki je bila uporabljena v študiji, in o vrsti epilepsije, ki so jo imeli bolniki. Slednje je pomembno, ker se valproat morda pogosteje predpisuje pri nekaterih vrstah epilepsije, ki so povezane z nevrorazvojnimi motnjami. Poleg tega so imetniki dovoljenj za promet po predložitvi rezultatov obvestili PRAC o napakah v norveški zbirki podatkov, vpliv le teh na rezultate pa še ni znan.

PRAC je zato od imetnikov dovoljenj za promet zahteval, da čimprej predložijo analize popravljenih podatkov in dodatne informacije za odpravo omejitev pri podatkih. Odbor bo pregledal zahtevane podatke, ko bodo na voljo, in pripravil priporočilo za celotno EU. Nekatere države članice so med čakanjem na izid ocene uvedle vmesna nacionalna priporočila.

Bolniki, ki se zdravijo z valproatom, ne smejo prenehati jemati zdravila brez posveta z zdravnikom, saj se lahko epilepsija ali bipolarna motnja poslabša. Nenadna prekinitev zdravljenja lahko sproži epileptične napade.

Bolniki, ki imajo kakršnakoli vprašanja ali pomisleke glede zdravljenja, naj se posvetujejo s svojim zdravnikom.

Že sprejeta priporočila za zmanjšanje tveganja za izpostavljenost valproatu med nosečnostjo zaradi tveganja za prirojene napake in razvojne motnje ostajajo v veljavi.

Vir: EMA

¹ European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance: A post-authorization safety study (PASS) to evaluate the paternal exposure to valproate and the risk of neurodevelopmental disorders including autism spectrum disorders as well as congenital abnormalities in offspring – a population-based retrospective study

številka: 1382-13/2023

Zdravstvene delavce obveščamo, da je na spletni strani JAZMP objavljeno neposredno obvestilo (angl. DHPC – Direct Healthcare Professional Communication) glede morebitnih manjkajočih navodil za uporabo v škatlah zdravil Hemlibra 150 mg/ml raztopina za injiciranje (60 mg/0,4 ml) in ▼Phesgo 600 mg/600 mg raztopina za injiciranje.

Obvestilo je dostopno na naslednji povezavi.

Zdravstvene delavce obveščamo, da je na spletni strani JAZMP objavljeno neposredno obvestilo (angl. DHPC – Direct Healthcare Professional Communication) o pomembnih spremembah v navodilih za uporabo napolnjenega injekcijskega peresnika SmartJect zdravila Simponi 50 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku.

Obvestilo je dostopno na naslednji povezavi.